從實驗室研究到臨床應用，基因編輯技術正以驚人的速度改變著我們對生命的理解和干預能力。

基因編輯（Gene Editing）是指通過基因編輯技術對生物體基因組特定目標進行修飾的過程，高效而精準地實現基因插入、缺失或替換，從而改變遺傳信息和表現型特征。

這種革命性的生物技術基于多種工具，使科學家能夠針對特定的基因序列進行精確的編輯和改變。

01 技術原理與發展歷程

基因編輯的核心原理是在基因組中特定位置產生位點特異性雙鏈斷裂（DSB），然后通過細胞自身的修復機制來實現基因修飾。

細胞主要采用兩種修復途徑：非同源末端連接（NHEJ）和同源定向修復（HDR）。NHEJ直接連接DNA斷裂末端，容易引入插入或缺失突變，通常導致基因功能失活；HDR則依賴于模板進行定向修復，可以實現特定位點的精確插入、缺失或堿基置換。

基因編輯技術經歷了三代主要發展：第一代鋅指核酸酶（ZFN）技術、第二代轉錄激活樣效應因子核酸酶（TALEN）技術，以及第三代CRISPR/Cas系統。

02 主要基因編輯工具

1）CRISPR/Cas9系統

CRISPR-Cas系統源于細菌和古細菌的適應性免疫系統，用于抵御病毒和質粒DNA的入侵。它由兩部分組成：具有導向功能的sgRNA和行使核酸內切酶功能的Cas9蛋白。

sgRNA引導Cas9蛋白到特定DNA序列，Cas9則在指導RNA指定的位置切割DNA，造成雙鏈斷裂。

圖1 CRISPR/Cas9調控[1]

2）堿基編輯器

堿基編輯器（Base Editor）是CRISPR系統的重要發展，能夠在不斷裂DNA雙鏈的情況下實現單堿基替換。主要類型包括胞嘧啶堿基編輯器（CBE）、腺嘌呤堿基編輯器（ABE）和糖基化酶堿基編輯器（GBE）。

浙江農林大學桂金山教授團隊開發的高效腺嘌呤堿基編輯器pABE8e，搭載了超活躍的TadA8e脫氨酶變體，編輯效率遠高于傳統系統。

3）先導編輯

先導編輯（Prime Editing）是另一種精確編輯技術，支持靶向點突變、精準插入、精準刪除及其各種組合，而不造成DNA雙鏈斷裂。這項技術比傳統Cas9編輯技術效率更高，副產物更少，脫靶率更低。

03 基因編輯的遞送系統

有效的遞送系統是基因編輯成功的關鍵所在。目前主要的遞送方法包括：

1）病毒載體系統：如慢病毒、腺相關病毒（AAV）載體，能夠感染細胞并實現穩定整合或瞬時表達。

2）非病毒載體系統：包括脂質體轉染、電穿孔等方法。

3）納米顆粒遞送系統：如湖北大學馬立新教授團隊開發的聚合物納米平臺，可同時遞送化療藥物和基因編輯工具CRISPR/Cas9核糖核蛋白復合物。

最近出現的CRISPR脂質納米顆粒球形核酸（LNP-SNAs）相比傳統LNPs表現出2-3倍的細胞攝取率，細胞毒性降低，基因轉染效率提高。

04 應用領域

1）疾病治療

基因編輯在遺傳病治療方面展現出巨大潛力，可用于修復或糾正導致遺傳疾病的突變基因，如囊性纖維化、遺傳性失聰等。

國內已有50多家企業布局基因編輯治療領域，如銳正基因的ART002產品在治療雜合子家族性高膽固醇血癥的臨床試驗中，使目標蛋白PCSK9敲除，低密度脂蛋白膽固醇濃度平均降幅達56%。

在癌癥治療方面，基因編輯可用于研究腫瘤抑制基因和腫瘤促進基因，開發新的治療方法。馬立新教授團隊開發的納米系統不僅能高效遞送基因編輯藥物，還能同時包裹小分子化療藥物，實現化療與基因治療的協同作用。

2）農業改良

基因編輯可以用于改良農作物，提高其產量、耐病性和適應性。通過編輯農作物基因組中的關鍵基因，可以使其具備更好的抗蟲性、耐旱性、耐鹽性等特性。

浙江農林大學研究團隊利用堿基編輯器對楊樹纖維素合酶A8（PdCesA8）進行靶向誘變，發現S550G替換能顯著提高結晶纖維素含量而不影響植物生長，為林木的精準分子設計育種開辟了新道路。

3）科學研究

基因編輯是研究基因功能的強大工具。通過刪除、插入或改變特定基因的序列，科學家可以研究基因對個體發育、生理過程和疾病發展的影響。

05 挑戰與倫理考量

盡管基因編輯技術前景廣闊，但仍面臨一些挑戰：脫靶效應：編輯工具可能會在非目標位點進行切割，導致不可預見的突變。遞送效率：如何高效、安全地將編輯工具遞送到目標細胞和組織仍然是一個重要挑戰。免疫反應：外源的編輯組件可能引發免疫反應，影響治療效果。

倫理問題同樣值得關注，特別是關于生殖系編輯和人類胚胎編輯的問題。國際科學界普遍認為應當謹慎對待這類應用，并建立相應的監管框架。

06 未來展望

基因編輯技術正在快速發展，新的工具和方法不斷涌現。普林斯頓大學研究人員開發的高效引導編輯器顯示了提高編輯效率的新策略。

隨著技術的不斷進步，基因編輯有望在更多領域發揮重要作用，從治療遺傳疾病到改良農作物，從生物能源生產到科學研究工具。

基因檢測與基因編輯、合成生物學、AI數字孿生等技術的深度融合，將推動遺傳病治療進入“一次性治愈"時代，并催生出基因治療、細胞工廠等全新產業形態。

基因編輯技術正在跨越從實驗室到臨床應用的壁壘。國內已有50多家企業布局這一領域，多個基因編輯藥物已進入臨床階段。隨著研發的深入，基因編輯有望為更多疾病提供全新治療方案。正如專家所言，這個行業正站在生命科學的“奇點時刻"。

參考文獻：

[1] Jiang F, Doudna JA. CRISPR-Cas9 Structures and Mechanisms. Annu Rev Biophys. 2017 May 22;46:505-529. doi: 10.1146/annurev-biophys-062215-010822. Epub 2017 Mar 30. PMID: 28375731.

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