細胞死亡的神秘世界迎來新成員，鐵死亡以其獨特的鐵依賴性和脂質過氧化特征，在癌癥治療與疾病干預領域開辟了新戰場。

鐵死亡（Ferroptosis）是一種鐵依賴性、脂質過氧化驅動的程序性細胞死亡形式，自2012年正式命名以來，已成為腫瘤抑制、神經退行性疾病及代謝性疾病研究的熱點。與凋亡、壞死不同，鐵死亡在細胞形態學、生物化學和遺傳學上具有獨特特征，主要表現為線粒體收縮、膜密度增加和脂質過氧化物積累。本文將系統解析鐵死亡的核心信號通路、關鍵調控因子、先進研究策略及靶向治療前景，為相關研究提供全面指導。

一、鐵死亡的核心生化基礎

鐵死亡的發生依賴于三個關鍵生化過程：鐵代謝失衡、脂質過氧化和抗氧化防御系統失效。這三個過程相互交織，共同構成了鐵死亡的核心生化基礎。

鐵作為芬頓反應（Fenton reaction）的催化劑，能將過氧化氫轉化為高活性的羥基自由基，進而引發脂質過氧化。正常情況下，細胞內鐵穩態通過轉鐵蛋白受體（TfR）、鐵泵蛋白（FPN）等精密調控。當細胞內二價鐵（Fe2?）過量積累時，會通過芬頓反應產生大量活性氧（ROS），攻擊細胞膜上的多不飽和脂肪酸（PUFAs）。PUFAs在酰基輔酶A合成酶長鏈家族成員4（ACSL4）和溶血磷脂酰膽堿酰基轉移酶（LPCAT3）的作用下合成多不飽和脂肪酸磷脂（PUFA-PLs），隨后被脂氧合酶氧化生成磷脂過氧化物（PUFA-PL-OOHs），最終導致細胞膜破裂和細胞死亡。

圖1 鐵死亡信號通路[1]

二、關鍵信號通路網絡

1、GPX4核心調控通路

谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）是鐵死亡最核心的負調控因子。GPX4依賴谷胱甘肽（GSH）將脂質過氧化物還原為無害的脂質醇，從而抑制脂質過氧化積累。胱氨酸/谷氨酸逆向轉運體系統Xc-（由SLC7A11和SLC3A2亞基組成）負責將胞外胱氨酸轉運入胞，同時將谷氨酸轉運出胞。胞內胱氨酸隨后還原為半胱氨酸，用于GSH合成。當系統Xc-活性被抑制（如使用Erastin），或GPX4活性被直接抑制（如使用RSL3），都會導致GPX4功能喪失，引發鐵死亡。

2、非GPX4依賴的備份系統

近年來研究發現，鐵死亡還存在GPX4非依賴的調控機制：

鐵死亡抑制蛋白1（FSP1） 通過催化泛醌（CoQ）轉化為泛醇（CoQH2），后者直接中和脂質自由基，在質膜上形成獨立的抗氧化系統。

GTP環化水解酶1（GCH1） 產生四氫生物蝶呤（BH4），作為一種有效的抗氧化劑，抑制脂質過氧化。

二氫乳清酸脫氫酶（DHODH） 在線粒體中通過類似FSP1的機制抑制鐵死亡。

下表總結了鐵死亡的主要調控因子及其功能：

表：鐵死亡關鍵調控因子及其功能

3、新興調控節點：NANS與NOXs

最新研究發現，N-乙酰神經氨酸合成酶（NANS）通過調控鐵穩態在結直腸癌鐵死亡中發揮重要作用。NANS通過直接結合TAK1的N端結構域，阻斷TAK1-TAB1復合物形成，抑制TAK1的K63泛素化和磷酸化，進而抑制下游NF-κB信號通路。NF-κB信號通路的下調減少了其對鐵蛋白重鏈1（FTH1）的轉錄激活，FTH1作為鐵儲存蛋白，其表達降低導致細胞內游離鐵增加，促進鐵死亡發生。NADPH氧化酶（NOXs）家族成員（NOX1、NOX2和NOX4）也被證實通過不同機制促進鐵死亡。NOX1在p53蛋白調控下與二肽基肽酶4（DPP4）結合介導質膜脂質過氧化；NOX4受EGFR-MAPK信號通路誘導表達，產生H?O?參與芬頓反應。

圖2 鐵死亡信號通路在肝病中的調控機制示意圖[2]

三、鐵死亡研究策略與技術

1、基因篩選與分子鑒定

CRISPR-Cas9全基因組篩選是發現鐵死亡新型調控因子的有力工具。例如，研究人員通過代謝酶文庫篩選，發現了NANS是鐵死亡的正調控因子。RNA干擾技術可用于靶向驗證特定基因功能。一項研究通過合成靶向HDACs家族（HDAC1-11）的siRNA文庫篩選，發現沉默HDAC1可顯著促進Erastin誘導的鐵死亡。分子生物學技術如染色質免疫共沉淀（ChIP）可用于研究轉錄因子與靶基因啟動子的結合情況。研究表明，NF-κB亞基RelA可直接結合FTH1啟動子，而NANS缺失增強這種結合。

2、細胞死亡確認與表型分析

鐵死亡特異性抑制劑是確認鐵死亡的關鍵工具。Ferrostatin-1和Liproxstatin-1是常用的鐵死亡抑制劑，若它們能逆轉細胞死亡，則表明死亡方式可能是鐵死亡。

脂質過氧化檢測是鐵死亡表征的核心指標。C11-BODIPY??1/??1探針可用于檢測細胞內脂質過氧化水平。

細胞內鐵離子檢測可使用Phen Green SK、RPA、RhoNox-1等熒光探針。

電鏡觀察可揭示鐵死亡獨特的超微結構特征：線粒體收縮、膜密度增加、嵴減少或消失。

3、先進成像技術

最新研究表明，熒光壽命成像顯微鏡（FLIM） 結合極性敏感熒光探針（如SBD-CH）可實時監測鐵死亡過程中內質網極性變化，為早期檢測提供新方法。這種技術優勢在于熒光壽命是熒光分子的固有特性，與探針濃度無關，能避免傳統強度型探針的成像失真問題。

四、疾病關聯與靶向治療前景

1、癌癥治療中的雙面劍

鐵死亡在癌癥中扮演雙重角色：一方面，誘導鐵死亡可抑制腫瘤生長；另一方面，某些腫瘤細胞可通過上調抗氧化通路獲得鐵死亡抵抗。在結直腸癌中，NANS表達水平與患者預后顯著相關。研究發現，在鐵死亡壓力下，CDK1介導的NANS S275位點磷酸化，觸發UBE2N依賴的泛素化降解，導致NF-κB-FTH1軸激活和鐵死亡抵抗。聯合使用CDK1抑制劑（如RO-3306）與鐵死亡誘導劑，在動物模型中顯示出協同抗轉移效果。

2、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD/NASH）

鐵死亡在NAFLD/NASH發生發展中起關鍵作用。生物信息學分析鑒定出ZFP36、ATF3、SOCS1、IL-6、PTGS2、JUN等9個NASH鐵死亡關鍵基因。實驗證實，游離脂肪酸（FFA）處理的HepG2細胞中，c-jun、ZFP36、ATF3、IL-6蛋白表達升高，脂質過氧化增強。抑制鐵死亡幾乎可抑制NASH發生。

3、神經退行性疾病

在帕金森病、阿爾茨海默病等神經退行性疾病中，鐵蓄積和脂質過氧化參與神經元死亡過程。GPX4失活導致脂質過氧化物（如4-HNE）累積，觸發神經元膜結構破壞。轉錄因子AP-2γ與SP1的協同激活可上調GPX4表達，這一通路為神經保護提供了新靶點。

五、挑戰與未來方向

當前鐵死亡研究面臨多項挑戰：鐵死亡與其他細胞死亡方式的crosstalk復雜；組織特異性調控機制尚不明確；靶向藥物的遞送效率和特異性不足。未來研究重點應包括：開發時空特異性誘導劑；探索組織特異性調控網絡；優化納米遞送系統提高靶向性；深入研究翻譯后修飾（如磷酸化、泛素化、乙酰化）調控機制。隨著對鐵死亡機制理解的深入，以及研究技術的不斷創新，靶向鐵死亡的治療策略有望在癌癥、神經退行性疾病和代謝性疾病等領域取得突破性進展。

參考文獻

[1] Signaling pathways and defense mechanisms of ferroptosis. DOI: 10.1111/febs.16059

[2] Ferroptosis and liver diseases. DOI：10.3724/zdxbyxb-2024-0566 

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