動物模型，是醫學研究者精心構建的模擬人類疾病表現的生命載體，其精準復刻了疾病的復雜進程與關鍵特征。主要用于實驗生理學、實驗病理學和實驗治療學（包括新藥篩選）研究。比如一些經典的動物模型———EAE模型、癲癇模型、AD模型、糖尿病模型、腸炎模型、急性胰腺炎模型等。

實驗性自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE)模型[1]

造模分子：MOG(35-55)、百日咳毒素(PTX)

造模機制：MOG(35–55)作為自身抗原在FCA中經MHC-II遞送，誘導外周Th1/Th17擴增；PTX通過ADP-核糖基化破壞BBB、激活TLR4–IL-1β/6軸并上調黏附分子，協同放大T細胞入腦與髓鞘攻擊，快速建立T細胞驅動的EAE模型。

造模方法：6 - 8周齡的雌性C57BL/6小鼠，麻醉后每只小鼠背部脊椎兩側皮下四點注射200μL乳劑，每點各50μL。乳劑中含有200μg MOG(35-55)肽(abs815889），并與等量的弗氏wan全佐劑（含一定濃度的熱滅活結核桿菌 H37 Ra）混合。免疫當天（0h）和免疫后第2天（48h）分別給予小鼠腹腔注射200 ng PTX(abs42024900)以增強免疫。

應用案例：PTX構建C57BL/6小鼠EAE模型，驗證抗原特異性調節性T細胞（Treg）過繼治療是否能促進Th17細胞的生成。

圖1  Tregs細胞的過繼轉移可促進EAE中Th17的生成

癲癇(Status epilepticus,SE)模型[2]

造模分子：毛果蕓香堿（別名：匹羅卡品）、東莨菪堿

造模機制：毛果蕓香堿是致癇劑，誘發癲癇。毛果蕓香堿誘導癲癇的本質是“外源性M受體過度激活→中樞膽堿能通路失衡→海馬等易感腦區興奮性異常升高→神經元同步化放電→癲癇發作" 的級聯反應。東莨菪堿是外周膽堿能M受體拮抗劑，保護劑，防止動物過早死亡。

造模方法：6 周齡雄性 C57BL/6 小鼠，所用實驗動物均在中國醫科大學實驗動物中心喂養，室溫為 23 度恒溫，濕度適宜，每籠 5-6 只小鼠，普通飲食。適應性喂養 2 周后，隨機分為兩組（n=6）：對照組和癲癇組。癲癇組小鼠接受皮下注射 1 mg/kg 東莨菪堿(abs47000420），注射 30min后，腹腔注射 340 mg/kg 毛果蕓香堿(abs47001830）。90min后腹腔注射 6 mg/kg 安定。對照組小鼠相應的注射等體積對照溶劑。

應用案例：毛果蕓香堿構建C57BL/6小鼠SE模型，用于MiR-330-5p 通過靶向 TLR4 減輕匹羅卡品誘導的小鼠癲癇發作的機制研究。

圖2  Western blot 實驗檢測癲癇組和對照組小鼠海馬組織 TLR4 的表達水平

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease, AD)模型[3]

造模分子：Aβ_1-42、Aβ_25-35、Aβ_1-40

造模機制：β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)沉積是 AD 最為突出的病理特征之一。Aβ誘導AD模型的原理是通過外源性添加具有強聚集性和毒性的Aβ肽段，在培養的神經元中“重現"AD大腦中最關鍵的起始病理事件，從而引發一系列下游的分子和細胞變化（包括突觸損傷、TAU病理、氧化應激等），最終導致神經元功能喪失和死亡。常用Aβ肽段包括Aβ_1-42、Aβ_25-35以及Aβ_1-40等。

造模方法：AD細胞模型構建方法

(1)CGNs 分離與培養：取 P8 Wistar 大鼠小腦組織，機械破碎后用 2.5% 胰蛋白酶+DNase I(abs47047435)于37°C 消化30min；含10% FBS(abs972)的DMEM終止反應，離心重懸細胞，計數后接種。

(2)細胞接種與培養條件：以 1×10?個/皿密度接種于0.1% PLL包被培養皿，用含 2% B-27(abs9120）、1% L-谷氨酰胺(abs9141）、0.2% Primocin的Neurobasal 培養基，于 37°C、5% CO?孵箱培養；次日換含 2% D -葡萄糖的Neurobasal培養基，加 10 μM AraC 抑制非神經元細胞生長。

(3)Aβ_1-42纖維制備：1% NH₄OH 溶解 Aβ_1-42肽段(abs45128173），無 Ca²⁺/Mg²⁺PBS(abs970)稀釋至 1 mg/mL；取等效7μM可溶性肽液，37°C 輕搖孵育 24h 或 48h 形成纖維。

(4)AD模型建立：DIV5時，CGNs分別暴露于24h/48h 預孵育的 Aβ_1-42纖維，處理48h；DIV7通過免疫組化與組織化學驗證模型成功。

應用案例：Aβ_1-42纖維構建Wistar大鼠小腦顆粒神經元(CGNs)AD細胞模型，用于探究DNA拓撲異構酶IIβ(Topo IIβ)在AD病理過程中的作用及其與核受體Nurr1的調控關系。

圖3 拓撲異構酶 IIβ（topo IIβ）表達與阿爾茨海默病（AD）的相關性

糖尿病(Diabetes Mellitus,DM)模型造模方法[4]

造模分子：鏈脲菌素

造模機制：鏈脲菌素(STZ)是通過其葡萄糖類似物的特性被胰腺β細胞特異性攝取，通過在細胞內引起DNA烷基化、PARP激活導致的能量耗竭以及氧化應激等多重作用，最終選擇性地破壞β細胞，導致胰島素分泌絕對缺乏，從而成功建立糖尿病動物模型。

造模方法：8周齡雄性 C57BL/6J小鼠在適應性喂養一周后，隨機分為對照組，糖尿病模型組(STZ組)。糖尿病模型組小鼠以55mgkg劑量連續5天腹腔注射STZ溶液(abs812888)，對照組注射相同劑量的檸酸緩沖液。通過尾靜脈取血，使用血糖儀測量空腹血糖水平，將空腹血糖高于11.1 mmol/L 的小鼠篩選為成功的糖尿病模型組。

應用案例：鏈脲菌素構建C57BL/6J小鼠SE模型，用于研究腸道菌群在糖尿病小鼠合并認知功能障礙中的作用。

圖4 對照組和STZ組小鼠體重、飲水量、進食量、空腹血糖的比較

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)模型造模方法[5]

造模分子：硫酸葡聚糖鈉鹽

造模機制：硫酸葡聚糖鈉鹽(DSS)通過破壞腸上皮緊密連接，損傷腸道屏障，增加通透性，促使菌群易位，進而激活TLR4/NF-κB炎癥通路，加劇腸道炎癥反應。該機制是構建IBD動物模型及研究腸屏障損傷與免疫激活的重要基礎。

造模方法：野生型 C57BL/6 J 小鼠飼養于光照（12h光/暗循環）和溫度（22±0.5℃）可控的房間內，自由自由飲食和飲水。經過1周的適應期后，小鼠通過自由飲用含 5%(w/v)DSS 的水溶液(abs9192)7天建立結腸炎模型，對照組飲用無菌水。

應用案例：硫酸葡聚糖鈉鹽構建C57BL/6J小鼠潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis,UC)模型，用于研究UC的機制及藥物篩選。

圖5  DSS誘導結腸炎小鼠結腸的外觀及長度(A)、體重及疾病活動指數(B&C)、形態學(D)以及 mRNA 水平及蛋白水平變化

脂多糖(LPS)誘導巨噬細胞極化為 M1 型巨噬細胞模型[6]

造模分子：脂多糖(來源：大腸桿菌O55:B5)

造模機制：脂多糖(LPS)通過激活巨噬細胞表面的Toll樣受體4(TLR4)，啟動細胞內信號通路，誘導其向M1型極化。LPS→結合TLR4/MD2受體→激活MyD88依賴途徑(NF-κB/MAPK)和TRIF依賴途徑(IRF3)→轉錄因子入核→啟動M1相關基因(促炎因子、iNOS等)表達→巨噬細胞獲得M1型表型。

這個過程是機體應對革蘭氏陰性菌感染的關鍵快速免疫反應，但過度或持續的激活也會導致嚴重的炎癥損傷，與多種炎癥性疾病和膿毒癥的發生密切相關。

造模方法：RAW264.7 巨噬細胞，用 10 ng/mL LPS(abs47014848)刺激巨細胞24h極化為 M1 型巨噬細胞，用 10 ng/mL IL-4 刺激巨噬細胞 24h 極化為 M2 型巨噬細胞。用 10 ng/mL LPS(abs47014848)連續刺激巨噬細胞 7天，每 24h 檢測一次細胞表型變化。

應用案例：脂多糖(LPS)誘導RAW264.7細胞極化為M1型，用于研究褪黑素協同 LPS 調控巨噬細胞防治腫瘤的作用。

圖6 褪黑素與 LPS 對巨噬細胞表型的影響

佛波酯(PMA)激活巨噬細胞(M0)，結合IL-4誘導細胞極化為M2型巨噬細胞模型[7]

造模分子：佛波酯、IL-4

造模機制：佛波酯(PMA)將“未激活的、不敏感的"單核細胞/巨噬細胞轉變為“已激活的、貼壁的、準備就緒的"巨噬細胞。在PMA預處理的基礎上，IL-4作為關鍵的極化信號，通過其特異性受體和信號通路(JAK-STAT6)，精確地將細胞導向M2型表型。

造模方法：首先使用終質量濃度為150μg/L PMA(abs9107)激活RAW264.7細胞（即 M0 型巨噬細胞）培養24 h 后，加入終質量濃度為20μg/L IL-4(abs04698），誘導RAW264.7 細胞向M2型巨噬細胞分化。

應用案例：PMA+IL-4誘導RAW264.7細胞極化為M2型，研究從CSF1R/STING/TBK1信號調控腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）表型極化探究加味白頭翁湯治療結直腸癌的效應機制。

圖7  IL-4 誘導的 M2 型巨噬細胞對 MC38 細胞侵襲能力的影響及加味白頭翁湯含藥血清干預后的抑制作用（吉姆薩染色，×200）注：A.空白組；B.IL-4 組；C.100μmol/L；D.200μmol/L；E.500μmol/L

動脈粥樣硬化(Atherosclerosis, AS)細胞模型[8]

造模分子：氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）

造模機制：ox-LDL在血管壁中的積累在 AS 的發展中起著關鍵作用。ox-LDL被巨噬細胞吞噬，在細胞內形成大量脂滴，巨噬細胞從而轉化為泡沫細胞。泡沫細胞聚集是動脈粥樣硬化早期病變。

造模方法：巨噬細胞系 RAW 264.7（購自美國典型培養物保藏中心，ATCC），實驗組先用 PFE（從芫荽種子中提取的黃酮類化合物）（1.5、3.0、7.5 μg/mL）預處理 2h。對照組不加 PFE。然后添加 ox-LDL(abs47014903)至終濃度 100 μg/mL，與細胞共孵育 24h。

應用案例：ox-LDL誘導RAW264.7巨噬細胞轉化為泡沫細胞，用于證實藥物PFE通過PPARγ-ABCA1/ABCG1 通路促進膽固醇流出，抑制泡沫化。

圖8  PFE改善泡沫細胞中的脂質積聚（泡沫細胞的代表性圖像用油紅O染色）。

急性胰腺炎（Acute Pancreatitis, AP）模型[9]

造模分子：雨蛙素

造模機制：雨蛙素是一種膽囊收縮素類似物，可過度刺激胰腺腺泡細胞，導致消化酶（如胰蛋白酶）在細胞內異常激活。消化酶的異常激活導致胰腺組織自我消化，引發局部炎癥反應、水腫、細胞壞死。雨蛙素誘導的損傷會激活 NF-κB 等炎癥信號通路，促進 TNF-α、IL-6 等促炎因子的釋放。

造模方法：

(1)體外細胞模型：使用大鼠胰腺 AR42J 細胞系，用 10 nM 雨蛙素(abs45129586)處理細胞 24h，模擬胰腺炎癥環境，對照組使用等量PBS。

(2)體內大鼠模型：使用健康雄性SD大鼠（6–8周齡），腹腔注射雨蛙素（劑量：50 µg/kg/次），每小時注射一次，共注射7次。對照組注射等體積生理鹽水。

應用案例：雨蛙素誘導SD大鼠急性胰腺炎模型，用于證實槲皮素通過抑制 PFKFB3 調控糖酵解和線粒體功能，從而緩解急性胰腺炎。

圖9  PFKFB3 抑制劑槲皮素改善急性胰腺炎（AP）大鼠模型的炎癥與代謝狀況

參考文獻:

[1] Cheng H, Nan F, Ji N, et al. Regulatory T cell therapy promotes TGF-β and IL-6-dependent pro-inflammatory Th17 cell generation by reducing IL-2. Nat Commun. 2025;16(1):7644.

[2] 楊帆. MiR-330-5p通過靶向TLR4減輕匹羅卡品誘導的小鼠癲癇發作的機制研究[D]. 中國醫科大學, 2022.

[3] ?ule Terzio?lu-U?ak; Yesim Negis; Derya S,et al.Cellular Model of Alzheimer's Disease: Aβ1-42 Peptide Induces Amyloid Deposition and a Decrease in Topo Isomerase IIβ and Nurr1 Expression.Current Alzheimer Research.2017;14,636-644.

[4] 虞帆. 腸道菌群在糖尿病小鼠合并認知功能障礙中的作用[D]. 蘇州大學, 2020.

[5] Chen L, Zhong XL, Cao WY, et al. IGF2/IGF2R/Sting signaling as a therapeutic target in DSS-induced ulcerative colitis. Eur J Pharmacol. 2023;960:176122.

[6] 林玉坤. 褪黑素協同LPS調控巨噬細胞防治腫瘤的作用研究[D]. 河南大學, 2020.

[7] 馬成勇,張寶云,鄧蓓蕾,等. 從CSF1R/STING/TBK1信號調控腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）表型極化探究加味白頭翁湯治療結直腸癌的效應機制[J]. 中國實驗方劑學雜志, 2023, 29 (17): 96-108.

[8] Liu J, Zhang W, Li Y, Li X, Li Y, Guo F. Flavonoids extract from the seeds of Psoralea corylifolia L. (PFE) alleviates atherosclerosis in high-fat diet-induced LDLR-/- mice. Phytomedicine. 2022;98:153983.

[9] Jiang H, Liu J, Xu Z, et al. Quercetin alleviates acute pancreatitis by modulating glycolysis and mitochondrial function via PFKFB3 inhibition. Cell Mol Life Sci. 2025;82(1):311.

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